Студија валидације уклањања вируса: стратегија конзистентности за троструку декларацију НМПА/ФДА/ЕМА

Регулаторни систем НМПА

После више од 20 година развоја, НМПА-ин регулаторни систем за безбедност вируса је формирао релативно комплетан регулаторни оквир. Кључни документи укључују: „Техничке методе и смернице за валидацију за уклањање/инактивацију вируса из крвних продуката“ из 2002. (Синопхарм [2002] Но. 160) као најранији документ са посебним упутствима; 2005. „Општи принципи за технички преглед процене вирусне безбедности производа за екстракцију биолошког ткива и експресионих производа еукариотске ћелије“ као основни оквир за технички преглед; 2024 „Техничке смернице за валидацију платформи процеса уклањања вируса за клиничка испитивања терапијских рекомбинантних протеинских производа (пробна имплементација)“ као иновативни документ, који по први пут уводи концепт валидације платформе; и Опште одредбе 0238 „Контрола безбедности вируса биолошких производа“ у издању Кинеске фармакопеје из 2025. године. Вреди напоменути да је НМПА јасно рекао да ће се постепено ускладити са ИЦХ К5А (Р2), а смерница за верификацију платформе за 2024. је одраз овог тренда.

Регулаторни систем ФДА

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, који пружа опште-техничке смернице на нивоу дизајна, евалуације и карактеризације процедура за уклањање вируса; и ФДА-ов двогодишњи симпозијум о уклањању вируса (посљедњи 2023.), који пружа платформу за индустрију за интеракцију лицем-у лице-са регулаторима. Значајна карактеристика ФДА-овог приступа валидацији уклањања вируса је да њена документација о тачкама за разматрање и резултати ПДА радионица имају дубок утицај на индустријску праксу.

ЕМА регулаторни систем

Регулаторни оквир ЕМА за сигурност вируса укључује ЦПМП/БВП/268/95 Смернице за дизајн студија валидације вируса (1996), које је усклађено и ажурирано са ицх К5А; ЕМЕА/ЦХМП/БВП/398498/2005 Смернице за процену вирусне безбедности биотехнолошких лекова за клиничка испитивања, које појашњавају захтеве података о вирусној безбедности за различите фазе клиничког испитивања; и Европска фармакопеја (Пх. Еур.) (поглавље 5.1.7 „Безбедност вируса“). Значајна карактеристика ЕМА-е су њени детаљни захтеви за статистички третман студија валидације вируса, а статистичка евалуација вирусног титра и израчунавање фактора редукције су посебно размотрени у додатку ЦПМП/БВП/268/95.

Указивање на доследност захтева за избор вируса

Табела 1 Поређење захтева за селекцију вируса означених са три места

Као што се може видети из табеле 1, три локације су веома конзистентне у основним принципима који указују на селекцију вируса и све захтевају процену-засновану на ризику да би покрили вирусе са различитим физичким и хемијским карактеристикама као што су липидни/не-липидни омотачи, ДНК/РНА и велики/мали. Овај висок степен конзистентности пружа солидну основу за дизајнирање јединственог индикативног вирусног програма који испуњава захтеве три места.

Сужавање конзистентности захтева за валидацију модела

Сва три места захтевају да смањени модел може да представља перформансе уклањања вируса у производном процесу и да буде доследан у кључним параметрима процеса. Ово је разрађено у ИЦХ К5А (Р2) одељак 6.2.2. Постоје следеће суптилне разлике у специфичним захтевима три регулаторна тела: ФДА и ЕМА стављају већи нагласак на научну демонстрацију линеарног/нелинеарног појачања редукованог модела; НМПА поставља експлицитније захтеве за евалуацију представљања производа за верификацију редукованог модела у смерницама за верификацију платформе; а ЕМА ЦПМП/БВП/268/95 даје специфичне методе статистичке евалуације у додатку.

Конзистентност механике инактивације са захтевима најгорег стања

Сва три места захтевају да истраживање верификације инактивације укључује истраживање механике инактивације. НМПА „Техничке методе и смернице за валидацију за уклањање/инактивацију вируса из крвних продуката“ јасно захтева да „динамику вирусне инактивације, укључујући стопу вирусне инактивације и криву инактивације, треба проучити“. ФДА је такође истакла важност кинетичких кривуља инактивације у процени ефикасности процеса инактивације на Симпозијуму о уклањању вируса 2023. Сва три места захтевају верификацију у најгорим-условима, али НМПА наводи параметре најгорег{5}}случаја детаљније у смерницама за верификацију платформе.

Конзистентност метода статистичког прорачуна ЛРВ

Табела 2 Поређење метода статистичког прорачуна ЛРВ на три места

Ова три места су потпуно конзистентна у методи израчунавања ЛРВ и сва користе формулу лог10 (Н0/Н). Главна разлика је у томе што ЕМА има строже захтеве за процену интервала поверења (Додаци И и ИИ дају детаљне статистичке методе), док НМПА, иако препоручује употребу интервала поверења, не обавезује их

Дизајн обједињеног решења заснованог на ИЦХ К5А (Р2)

С обзиром да су регулаторни органи три места усвојили ИЦХ К5А (Р2), дизајнирање јединствене шеме верификације засноване на основним захтевима К5А (Р2) је најефикаснији начин да се постигне координација три места. Ево неколико предлога:

Прво се користи униформна комбинација индикативних вируса. Препоручује се да садржи најмање следеће вирусе: МВМ или ППВ (без-мали вирус са липидним омотачем), ПРВ или ХСВ (велики вирус са липидним омотачем), Кс-МуЛВ (ретровирусни модел), БВДВ или ВСВ (средњи вирус са липидним омотачем) и Рео-}3 (без липидног средњег вируса). Ова комбинација може у потпуности да покрије ИЦХ К5А (Р2) и директивне захтеве за вирусе три регулаторна тела.

Друго, користите јединствени минијатуризовани дизајн модела. Уверите се да смањени модел представља комерцијални производни процес на кључним параметрима процеса и да је у потпуности валидиран у складу са захтевом К5А (Р2). Препоручује се да се у валидацију минијатуризованог модела укључи поређење атрибута квалитета производа, кључних параметара процеса и варијабилности процеса.

Треће, усвојити јединствени метод статистичке анализе. Препоручује се да се интервал поузданости од 95% за ЛРВ израчуна у свим студијама валидације како би се испунили обавезни захтеви ЕМА и препоруке НМПА/ФДА. У исто време, свеобухватне методе евалуације се користе у процени ефективности, уместо да се ослањају на један праг.

Модуларна стратегија дизајна документа

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Додатни модул ЕМА - Укључује додатне материјале за статистичку анализу како се захтева у Додатку ЦПМП/БВП/268/95, упутства за декларацију корак{4}}по{5}}у току фазе клиничког испитивања.

Погодност три места проверена платформом

„Смернице за валидацију платформи процеса уклањања вируса за клиничка испитивања терапијских рекомбинантних протеинских производа (испитивање)“ које је издала НМПА 2024. важна је прекретница у координацији три места. Смернице јасно наводе да је валидација платформе применљива на апликације клиничких испитивања за терапеутске рекомбинантне протеинске производе произведене коришћењем ћелија сисара, а делокруг примене обухвата три процеса: С/Д инактивацију, ниску пХ инактивацију и пресретање и филтрацију вируса. Иако се смерница тренутно примењује само на јурисдикције НМПА, њени технички захтеви су у великој мери у складу са ИЦХ К5А (Р2), тако да се хармонизовани технички стандарди могу узети у обзир приликом дизајнирања шема верификације платформе.

За производе генске терапије, иако још није укључен у обим примене верификације платформе, концепт верификације платформе „на основу довољног интерног претходног знања, процене перформанси уклањања вируса других сличних производа“ такође има референтну вредност. Са потпуним усвајањем ИЦХ К5А (Р2) од стране НМПА, очекује се да ће се обим валидације платформе даље проширити.

Диференциране стратегије суочавања

Док тежимо доследности, следећи захтеви за диференцијацију захтевају посебну пажњу:

Захтеви за интервал поверења: ЕМА прописује интервал поверења од 95% за ЛРВ, који се препоручује да буде подразумевано укључен у Унифицирани протокол како би се избегла потреба за комплементарним студијама. Иако је НМПА праг већи од или једнак 4 лог углавном за крвне производе, требало би да буде дизајниран тако да се обезбеди да ефекат чишћења кључних корака процеса не буде нижи од овог нивоа.

Студија механике инактивације: НМПА изричито захтева проучавање механике вирусне инактивације, укључујући стопу инактивације и криву инактивације. Препоручује се да се дизајни узорковања са више{1}}тачака укључе у валидацију свих корака инактивације како би се испунили специфични захтеви НМПА. Захтеве НМПА за трећу генерацију слепог преноса такође треба узети у обзир у протоколу тестирања.

Форвард Цоммуницатион

С обзиром на сложеност верификације уклањања вируса и мале разлике у три локална прописа, топло се препоручује да се у потпуности комуницира са различитим регулаторним агенцијама пре него што се утврди план верификације: комуникација са НМПА може да се води преко Пре-ИНД састанка или путем канала опште техничке консултације ЦДЕ-а, а посебно се препоручује да се комуницира са ЦДЕ верификацијом пре него што се усвоји ЦДЕ платформа. Комуникација са ФДА може бити путем састанка пре-ИНД или пре-БЛА. Комуникација са ЕМА може се обавити кроз процедуру научног савета. У комуникацији се предлаже фокусирање на рационалност индикације селекције вируса, репрезентативност сужавања дизајна модела, основу за постављање најгорих услова и посебна разматрања за специфичне производе.